متابولیسم کبدی چیست؟ مراحل متابولیسم دارو در کبد

کبد محل اصلی متابولیسم دارو است. اگرچه در متابولیسم کبدی معمولا داروها غیرفعال می شوند. برخی از متابولیت های دارو از نظر دارویی فعال هستند. گاهی اوقات حتی بیشتر از ترکیب اصلی. یک ماده غیرفعال یا ضعیف فعال که دارای متابولیت فعال است، پیش دارو نامیده می شود. به خصوص اگر برای رساندن مؤثرتر قسمت فعال طراحی شده باشد.

هپاتوسیت ها ظرفیت منحصر به فردی برای تولید مثل در پاسخ به آسیب کبدی دارند. آسیب سلول کبدی بر روند متابولیسم کبد تاثیر میگذارد. بازسازی کبد می تواند پس از برداشتن بخشی از کبد با جراحی یا پس از آسیب هایی که قسمت هایی از کبد را تخریب می کند، رخ دهد.

اگرچه توانایی کبد در واکنش به آسیب و ترمیم خود قابل توجه است، آسیبهای مکرر می تواند باعث نارسایی کبد و مرگ شود. هپاتوسیت ها نقش مهمی در سنتز مولکول هایی دارند که در جاهای دیگر برای حمایت از هموستاز استفاده می شوند، در تبدیل مولکول های یک نوع به دیگری، و در تنظیم تعادل انرژی.

در نشریه جهان شیمی فیزیک در مورد سیروز کبد، کبدچرب، مغز، سلول عصبی، سیستم عصبی، اعمال هورمونها و نوروژنز مقالاتی منتشر شده است. در این مقاله شما را با متابولیسم کبدی آشنا میکنیم.

اناتومی کبد: کبد سمت چپ است یا راست

کبد بزرگترین عضو بدن است. در زیر دیافراگم در ربع فوقانی راست حفره شکمی قرار دارد. کبد یک فرد بالغ تقریبا ۳ پوند وزن دارد. تقریبا از دنده ۵ سمت راست تا مرز پایین قفسه سینه امتداد دارد.

کبد به یک لوب راست و چپ تقسیم می شود. توسط رباط فالسیفرم از هم جدا می شود. لوب راست بسیار بزرگتر از لوب چپ است. سلول های فعال کبد به عنوان سلول های کبدی شناخته می شوند.

کار کبد در بدن انسان چیست

کبد یک عضو فعال متابولیکی است. مسئول بسیاری از عملکردهای حیاتی زندگی است. وظایف اصلی کبد عبارتند از:

• تولید و دفع صفرا
• دفع بیلی روبین، کلسترول، هورمون ها و داروها
• متابولیسم چربی ها، پروتئین ها و کربوهیدرات ها
• فعال سازی آنزیم
• ذخیره سازی گلیکوژن، ویتامین ها و مواد معدنی
• سنتز پروتئین های پلاسما مانند آلبومین و فاکتورهای انعقادی
• سم زدایی و تصفیه خون

با توجه به این فعالیت های مهم، کبد یکی از اعضای بدن است که بیشتر آسیب می بیند.

عملکرد کبد و صفرا در متابولیسم غذا

سیستم صفراوی از کیسه صفرا و مجاری صفراوی کبدی، کیستیک و مشترک تشکیل شده است. کیسه صفرا در زیر لوب سمت راست کبد قرار دارد. وظیفه اصلی کیسه صفرا ذخیره و تغلیظ صفرا است. صفرا از نمک های صفراوی، بیلی روبین، فسفولیپیدها، کلسترول، بی کربنات و آب تشکیل شده است. نمک های صفراوی با چربی های بلعیده شده مخلوط می شوند تا جذب چربی ها از دستگاه گوارش را افزایش دهند. بیلی روبین، کلسترول و فسفولیپیدها محصولات نهایی متابولیسم هستند. بی کربنات و آب در دستگاه گوارش برای کمک به خنثی کردن اسید معده مورد نیاز است، زیرا هضم و جذب به یک محیط قلیایی نیاز دارد.

پس از تشکیل آن در کبد، صفرا به مجرای کبدی جریان می یابد. مجرای کبدی به مجرای کیستیک کیسه صفرا می پیوندد و مجرای صفراوی مشترک را تشکیل می دهد. سپس وارد دوازدهه می شود.

هنگامی که محتویات معده، به ویژه چربی ها و پروتئین وارد دوازدهه می شود، کوله سیستوکینین از سلول های مخاط دوازدهه آزاد می شود. انقباض کیسه صفرا و شل شدن اسفنکتر اودی را تحریک کند تا صفرا بتواند وارد روده کوچک شود.

کوله سیستوکینین همچنین:

• ترشح نمک های صفراوی در سیستم صفراوی را تحریک می کند.
• ترشح آنزیم های پانکراس را تحریک می کند.
• باعث سیری (عدم گرسنگی) می شود.
• هورمون ها و نوروپپتیدها را تعدیل می کند.

عملکردهای متابولیسم کبدی

کبد دومین عضو بزرگ بدن است و متابولیسم کبدی از وظایف مهم کبد است. در ادامه مطلب عملکردهای متابولیسم کبدی و شرایط بالینی ارائه میدهیم.

متابولیسم کربوهیدرات

حفظ غلظت گلوکز خون در یک محدوده باریک و نرمال برای همه حیوانات ضروری است. حفظ سطح طبیعی گلوکز خون در هر دو دوره کوتاه (ساعت) و طولانی (روزها تا هفته ها) یکی از عملکردهای مهم کبد است.

سلول‌های کبدی مسیرهای متابولیکی مختلفی را در خود جای داده‌اند و از ده‌ها آنزیم استفاده می‌کنند. بسته به اینکه سطح گلوکز خون در حال افزایش یا کاهش از محدوده طبیعی باشد، روشن یا خاموش می‌شوند. دو نمونه مهم از این توانایی ها عبارتند از:

گلوکز اضافی که بعد از غذا وارد خون می شود به سرعت توسط کبد جذب می شود و به عنوان پلیمر بزرگ، گلیکوژن (فرآیندی به نام گلیکوژنز) جدا می شود. هنگامی که غلظت گلوکز خون شروع به کاهش می کند، کبد مسیرهای دیگری را فعال می کند که منجر به پلیمریزاسیون گلیکوژن (گلیکوژنولیز) و خروج گلوکز به خون برای انتقال به تمام بافت های دیگر می شود.

وقتی ذخایر گلیکوژن کبدی تمام می شود، مانند زمانی که حیوان برای چندین ساعت غذا نخورده است، آیا سلول های کبدی تسلیم می شوند؟ نه! آنها مشکل را تشخیص می دهند و گروه های دیگری از آنزیم ها را فعال می کنند که شروع به سنتز گلوکز از چیزهایی مانند اسیدهای آمینه و کربوهیدرات های غیر هگزوز می کنند (گلوکونئوژنز). توانایی کبد برای سنتز این گلوکز جدید برای گوشتخواران، که حداقل در طبیعت، رژیم غذایی فاقد نشاسته دارند، از اهمیت ویژه ای برخوردار است.

هموستاز قند

کبد نقش اساسی در حفظ سطح گلوکز خون دارد. پس از مصرف غذا، گلوکز اضافی را می توان در کبد به عنوان گلیکوژن ذخیره کرد. این با ترشح انسولین تحریک می شود. حدود ۱۰۰ گرم گلیکوژن در کبد ذخیره می شود (۳۰۰ گرم در ماهیچه های اسکلتی ذخیره می شود). این گلیکوژن سپس می‌تواند برای آزادسازی گلوکز در زمان ورزش (ذخایر ماهیچه‌های اسکلتی) یا ناشتا (ذخایر کبد) تجزیه شود. توجه به این نکته مهم است که این معکوس مستقیم سنتز نیست. مراحل گلیکوژنولیز به شرح زیر است:

• یک باقی مانده از گلیکوژن حذف شده و توسط گلیکوژن فسفوریلاز یا آنزیم انشعاب به گلوکز-۱-P تبدیل می شود.
• گلوکز-۱-P توسط فسفوگلوکوموتاز به گلوکز-۶-P تبدیل می شود.
• سپس گلوکز-۶-P توسط گلوکز-۶-فسفاتاز به گلوکز تبدیل می شود.
• این گلوکز سپس وارد جریان خون می شود تا در سراسر بدن استفاده شود

کبد می تواند اسیدهای آمینه، لاکتات، پیروات و گلیسرول را نیز از طریق گلوکونئوژنز به گلوکز تبدیل کند. گلوکونئوژنز توسط کورتیزول و گلوکاگون تحریک می شود و توسط انسولین مهار می شود.

متابولیسم لیپید

چند جنبه از متابولیسم لیپید منحصر به کبد است، اما بسیاری از آنها عمدتا توسط کبد انجام می شود. نمونه های اصلی نقش کبد در متابولیسم چربی عبارتند از:

کبد در اکسید کردن تری گلیسیریدها برای تولید انرژی بسیار فعال است. کبد اسیدهای چرب بیشتری را که هپاتوسیت ها به آن نیاز دارند تجزیه می کند و مقادیر زیادی استواستات را به خون صادر می کند تا بتوان آن را برداشت و به راحتی توسط بافت های دیگر متابولیزه کرد. بخش عمده ای از لیپوپروتئین ها در کبد سنتز می شوند.

کبد محل اصلی تبدیل کربوهیدرات ها و پروتئین های اضافی به اسیدهای چرب و تری گلیسیرید است که سپس صادر و در بافت چربی ذخیره می شود.

کبد مقادیر زیادی کلسترول و فسفولیپیدها را سنتز می کند. مقداری از این با لیپوپروتئین ها بسته بندی شده و در دسترس بقیه بدن قرار می گیرد. باقی مانده در صفرا به صورت کلسترول یا پس از تبدیل به اسیدهای صفراوی دفع می شود.

لیپوژنز

اسیدهای چرب در سیتوپلاسم سلولهای کبدی از استیل کوآ سنتز می شوند. واکنش به ATP و NADPH نیاز دارد. ابتدا استیل کوآ توسط استیل کربوکسیلاز به مالونیل کوآ تبدیل می شود. این مرحله در تنظیم لیپوژنز مهم است. زیرا به صورت آلوستریک توسط سیترات فعال شده و توسط AMP مهار می شود.

سپس اسید چرب سنتاز این ۲ مولکول کربن مالونیل-CoA  را به یک اسید چرب در حال رشد اضافه می کند. سپس این اسید چرب به یک پروتئین حامل متصل می شود. لیپوژنز با حضور انسولین تحریک شده و توسط گلوکاگون و آدرنالین مهار می شود.

لیپولیز

در طول روزه داری یا استرس، اسیدهای چرب می توانند در کبد فعال شوند تا تحت اکسیداسیون B قرار گیرند. این در میتوکندری اتفاق می افتد و استیل-CoA تولید می کند که می تواند وارد چرخه TCA شود یا برای تولید اجسام کتون استفاده شود.

زنجیره‌های بلند اسیدهای چرب به مجموعه‌ای از ۲ واحد استات کربن شکسته می‌شوند که سپس با آنزیم A ترکیب می‌شوند تا استیل-CoA را تشکیل دهند. سپس این استیل-CoA را می توان با اگزالواستات ترکیب کرد تا سیترات را برای شروع چرخه TCA تشکیل دهد.

گلوکاگون و آدرنالین فرآیند لیپولیز را تحریک می کنند در حالی که توسط انسولین مهار می شود.

متابولیسم پروتئین

مهم ترین جنبه های متابولیسم پروتئین که در کبد رخ می دهد عبارتند از:

دآمیناسیون و ترانس آمینو اسیدها و به دنبال آن تبدیل بخش غیر نیتروژن دار آن مولکول ها به گلوکز یا لیپیدها: چندین آنزیم مورد استفاده در این مسیرها (به عنوان مثال، آلانین و آسپارتات آمینوترانسفرازها) معمولا در سرم برای ارزیابی آسیب کبدی مورد سنجش قرار می گیرند.

حذف آمونیاک از بدن با سنتز اوره: آمونیاک بسیار سمی است و اگر به سرعت و به طور موثر از گردش خون خارج نشود. منجر به بیماری سیستم عصبی مرکزی می شود. یکی از علل شایع چنین آنسفالوپاتی کبدی در سگ ها و گربه ها، ناهنجاری های خون رسانی به کبد به نام شانت پورتوسیستمیک است.

سنتز پروتئین

پروتئین ها را می توان با استفاده از اسیدهای آمینه مصرفی در رژیم غذایی در کبد سنتز کرد. سنتز پروتئین توسط انسولین و هورمون رشد تحریک می شود. موارد زیر در کبد سنتز می شوند:

• آلبومین
• CRP
• فاکتورهای لخته شدن خون: فاکتورهای II، VII، IX و X وابسته به ویتامین K
• ترومبوپویتین
• آنژیوتانسینوژن

کاتابولیسم پروتئین

کبد نقش مهمی در کاتابولیسم اسیدهای آمینه اضافی مصرف شده در رژیم غذایی دارد (یعنی اسیدهای آمینه که برای سنتز پروتئین ها یا ترکیبات نیتروژن مورد نیاز نیستند). آنها در کبد متابولیزه می شوند، اما گروه آمینه به طور بالقوه سمی هستند و باید حذف شوند. یکی از گزینه ها ترانس آمینو است که در آن گروه آمینه می تواند از طریق اعمال آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز به کتواسیدها منتقل شود.

سنتز اسیدهای آمینه غیر ضروری

هپاتوسیت ها مسئول سنتز بیشتر پروتئین های پلاسما هستند. آلبومین، پروتئین اصلی پلاسما، منحصرا توسط کبد سنتز می شود. همچنین، کبد بسیاری از فاکتورهای انعقادی لازم برای انعقاد خون را سنتز می کند.

متابولیسم آمونیاک

یون های آمونیوم در طی تجزیه اسید آمینه تولید می شوند و غلظت خون به دلیل سمیت آنها معمولا پایین است. آمونیاک برای سلول ها سمی است. زیرا فعالیت چرخه TCA را کاهش می دهد. بر سنتز انتقال دهنده های عصبی تاثیر می گذارد و pH قلیایی ایجاد می کند. سم زدایی در دو مرحله انجام می شود، اولا از آمونیاک برای سنتز گلوتامین در صورت ترکیب با گلوتامات استفاده می شود. از گلوتامین می توان برای سنتز ترکیبات نیتروژن مانند پورین ها و پیرامیدین ها استفاده کرد.

سپس یا به کلیه منتقل می شود، جایی که آمونیاک مستقیما دفع می شود، یا به کبد که در آنجا برای تولید اوره استفاده می شود. سپس اوره را می‌توان به کلیه‌ها منتقل کرد، جایی که آمونیاک می‌تواند مستقیما از طریق ادرار دفع شود.

متابولیسم ویتامین

کبد در فعال سازی متابولیک ویتامین D مهم است. این ویتامین در خون به کبد منتقل می شود و در آنجا ابتدا از طریق هیدروکسیلاسیون به پروهورمون کلسیفدیول تبدیل می شود. این کلسیفدیول سپس به کلیه ها منتقل می شود و در آنجا به کلسیتریول، شکل فعال بیولوژیکی ویتامین D، تبدیل می شود.

تبدیل کلسیفدیول به کلسیتریول توسط ۲۵ هیدروکسی ویتامین D3 1- آلفا هیدروکسیلاز کاتالیز می شود. این تبدیل توسط هورمون پاراتیروئید و کلسیم کم تحریک می شود.

بهبود متابولیسم کبدی

کبد و متابولیسم کبدی یک فرایند مهم در بدن است. کبد به طور مداوم خون شما را فیلتر می کند، چربی ها، پروتئین ها و کربوهیدرات ها را هضم می کند و صفرا و سایر آنزیم ها را تولید می کند. وظیفه کبد کمک به تشریح مواد مغذی موجود در غذاها، پخش آنها در سراسر بدن از طریق جریان خون و از بین بردن مواد زائد سمی باقیمانده است.

امروزه بسیاری از افراد به دلیل رژیم غذایی و سبک زندگی سمی با کبد چرب دست و پنجه نرم می کنند. بدن آنها در هضم و تجزیه چربی بی اثر می شود و در نتیجه علائمی مانند:

• افزایش وزن/مشکل کاهش وزن
• نفخ
• فشار خون بالا
• کلسترول بالا
• خستگی

در حالی که کبد ما برای فیلتر کردن محصولات جانبی متابولیک طبیعی از خون طراحی شده است.

بقایای غذاهای فرآوری شده، آفت کش ها و داروهای تجویزی و همچنین قارچ ها و باکتری های ناشی از غذا می توانند وارد بدن شده و مسیرهای متابولیک را مختل کنند. علاوه بر این، محیط ما می تواند منبع قابل توجهی از فلزات سنگین مانند جیوه، سرب، کادمیوم و همچنین کپک باشد.

از آنجایی که کبد یک فیلتر است، وقتی خیلی سریع غذا می خوریم یا می نوشیم ممکن است غرق شود. هضم گوشت و لبنیات به ویژه محصولات جانبی تولید می کند که کبد مجبور است سخت تر کار کند تا آنها را فیلتر کند.

با گذشت زمان، چربی و سموم در کبد انباشته می شود و متابولیسم کند می شود. کبد دچار احتقان می شود و نمی تواند قندها و چربی ها را به طور موثر پردازش کند و باعث تجمع چربی در سایر قسمت های بدن و افزایش وزن می شود.

متابولیسم دارو

بیشتر داروها باید از طریق کبد که محل اولیه متابولیسم دارو است، عبور کنند. زمانی که آنزیم ها وارد کبد می شوند، پیش داروها را به متابولیت های فعال یا داروهای فعال را به اشکال غیرفعال تبدیل می کنند.

برخی از داروها از نظر شیمیایی توسط بدن تغییر می یابند (متابولیز می شوند). مواد حاصل از متابولیسم (متابولیت ها) ممکن است غیرفعال باشند یا از نظر فعالیت درمانی یا سمیت مشابه یا متفاوت از داروی اصلی باشند. برخی از داروها به نام پیش داروها به شکل غیر فعال تجویز می شوند که به شکل فعال متابولیزه می شوند. متابولیت های فعال حاصل اثرات درمانی مطلوب را ایجاد می کنند. متابولیت ها ممکن است به جای دفع از بدن بیشتر متابولیزه شوند. سپس متابولیت های بعدی دفع می شوند. دفع شامل دفع دارو از بدن، به عنوان مثال، از طریق ادرار یا صفرا است.

مکانیسم اولیه کبد برای متابولیسم داروها از طریق گروه خاصی از آنزیم های سیتوکروم P-450 است. سطح این آنزیم های سیتوکروم P-450 سرعت متابولیزه شدن بسیاری از داروها را کنترل می کند. ظرفیت آنزیم ها برای متابولیسم محدود است، بنابراین زمانی که سطح خونی یک دارو بالا است، ممکن است بیش از حد بارگیری شوند.

ادامه متابولیسم دارو

بسیاری از مواد (مانند داروها و غذاها) بر روی آنزیم های سیتوکروم P-450 تاثیر می گذارند. اگر این مواد توانایی آنزیم ها را در تجزیه دارو کاهش دهند، اثرات آن دارو (از جمله عوارض جانبی) افزایش می یابد. اگر این مواد توانایی آنزیم ها را برای تجزیه دارو افزایش دهند، اثرات آن دارو کاهش می یابد.

از آنجایی که سیستم های آنزیمی متابولیک در بدو تولد تا حدی توسعه یافته اند، نوزادان در متابولیسم برخی داروها مشکل دارند. با افزایش سن افراد، فعالیت آنزیمی کاهش می یابد، به طوری که افراد مسن، مانند نوزادان تازه متولد شده، نمی توانند داروها را به خوبی بزرگسالان و کودکان متابولیزه کنند. در نتیجه، نوزادان و افراد مسن اغلب به دوزهای کمتری به ازای هر پوند وزن بدن نسبت به بزرگسالان جوان یا میانسال نیاز دارند.

تغییرات ژنتیکی در نحوه انتقال برخی داروها (به عنوان مثال، استاتین ها) به داخل و خارج از کبد، ممکن است خطر عوارض جانبی دارو یا آسیب کبدی مرتبط با دارو را افزایش دهد.

متابولیسم دارو در کبد

داروها را می توان با اکسیداسیون، احیا، هیدرولیز، هیدراتاسیون، کونژوگاسیون، تراکم یا ایزومریزاسیون متابولیزه کرد. هر روندی که باشد، هدف این است که دارو را راحت تر دفع کنیم. آنزیم های دخیل در متابولیسم در بسیاری از بافت ها وجود دارند اما به طور کلی بیشتر در کبد متمرکز هستند. نرخ متابولیسم دارو در بین بیماران متفاوت است. برخی از بیماران یک دارو را آنقدر سریع متابولیزه می کنند که غلظت موثر درمانی در خون و بافت به دست نمی آید. در برخی دیگر، متابولیسم ممکن است به قدری کند باشد که دوزهای معمول اثرات سمی داشته باشد. نرخ متابولیسم دارویی فردی تحت تاثیر عوامل ژنتیکی، اختلالات همزیستی (به ویژه اختلالات مزمن کبدی و نارسایی پیشرفته قلبی) و تداخلات دارویی (به ویژه آنهایی که شامل القا یا مهار متابولیسم هستند) است.

انواع متابولیسم داروها

برای بسیاری از داروها، متابولیسم در ۲ مرحله رخ می دهد. واکنش های فاز I شامل تشکیل یک گروه عاملی جدید یا اصلاح شده یا برش (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز) است. این واکنش ها غیر مصنوعی هستند. واکنش های فاز دوم شامل ترکیب با یک ماده درون زا (به عنوان مثال، اسید گلوکورونیک، سولفات، گلیسین) است. این واکنش ها مصنوعی هستند.

متابولیت‌هایی که در واکنش‌های مصنوعی تشکیل می‌شوند قطبی‌تر هستند و بنابراین به راحتی توسط کلیه‌ها (در ادرار) و کبد (در صفرا) نسبت به متابولیت‌هایی که در واکنش‌های غیرسنتتیک تشکیل می‌شوند دفع می‌شوند. برخی از داروها فقط تحت واکنش های فاز I یا فاز II قرار می گیرند.

تفاوت اصلی متابولیسم کبدی فاز I و فاز II

تفاوت اصلی بین متابولیسم کبدی فاز I و فاز II این است که متابولیسم فاز I یک داروی اصلی را به متابولیت های فعال قطبی تبدیل می کند. در حالی که متابولیسم فاز II یک داروی مادر را به متابولیت های غیرفعال قطبی تبدیل می کند.

متابولیسم دارو تجزیه آنابولیک و کاتابولیک داروها توسط موجودات زنده است. از این رو، متابولیسم دارو یکی از جنبه های مهم سیستم های زنده است. از طریق واکنش های آنزیمی رخ می دهد. علاوه بر این، متابولیسم دارو دارای سه مرحله است. فاز ۱ (اصلاح)، فاز ۲ (همزمان) و فاز ۳ (اصلاح و دفع بیشتر) و هر سه فاز به طور فعال درگیر سم زدایی و حذف بیگانه‌بیوتیک‌ها از سلول‌ها هستند.

فاز اول متابولیسم کبدی چیست

واکنش‌های فاز I متابولیسم کبدی این است که یک داروی اصلی را از طریق آشکارسازی یا قرار دادن یک گروه عاملی قطبی به متابولیت‌های فعال قطبی تبدیل می‌کند. بنابراین، در فاز I متابولیسم دارو، واکنش ها از طریق اکسیداسیون (سیتوکروم p450 monooxygenase سیستم)، کاهش (NADPH سیتوکروم P450 ردوکتاز)، هیدرولیز (استرازها) و غیره رخ می دهد.

در اینجا، طیف وسیعی از آنزیم ها برای معرفی گروه های واکنش دهنده قطبی به سوبسترا (دارو) واکنش نشان می دهند. از این رو، این مرحله ای است که اصلاح نامیده می شود. رایج ترین اصلاح هیدروکسیلاسیون است. این توسط سیستم اکسیداز تابع ترکیبی وابسته به سیتوکروم P-450 کاتالیز می شود.

علاوه بر این، واکنش اکسیداسیون رایج در فاز I شامل تبدیل یک پیوند C-H به یک پیوند C-OH است. و این مهم است زیرا یک پیش دارو (داروی غیر فعال دارویی) را به یک داروی فعال تبدیل می کند. همچنین، متابولیسم فاز I می تواند مولکول غیر سمی را به یک مولکول سمی تبدیل کند. با این حال، داروهای متابولیزه شده توسط متابولیسم فاز I نیمه عمر طولانی تری دارند.

سیتوکروم P-450 در متابولیسم کبدی

مهمترین سیستم آنزیمی متابولیسم کبدی فاز I سیتوکروم P-450 (CYP450) است که یک ابرخانواده میکروزومی از ایزوآنزیم ها است که اکسیداسیون بسیاری از داروها را کاتالیز می کند. الکترون ها توسط ردوکتاز NADPH-CYP450 تامین می شوند، فلاوپروتئینی که الکترون ها را از NADPH شکل احیا شده نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات) به CYP450 منتقل می کند.

آنزیم‌های CYP450 می‌توانند توسط بسیاری از داروها و مواد القا یا مهار شوند که منجر به تداخلات دارویی می‌شود که در آن یک دارو سمیت را افزایش می‌دهد یا اثر درمانی داروی دیگر را کاهش می‌دهد.

با افزایش سن، ظرفیت کبد برای متابولیسم از طریق سیستم آنزیمی CYP450 تا ۳۰ درصد کاهش می یابد. زیرا حجم کبد و جریان خون کاهش می یابد. بنابراین، داروهایی که از طریق این سیستم متابولیزه می‌شوند به سطوح بالاتری می‌رسند و نیمه عمر طولانی‌تری در افراد مسن دارند.

فاز دوم متابولیسم کبدی چیست

واکنش های فاز دوم متابولیسم کبدی، یک داروی اصلی را از طریق کونژوگه شدن زیر گروه ها به گروه های عاملی -SH، -OH، -NH2 روی دارو به متابولیت های غیرفعال قطبی تبدیل می کند. از این رو، متابولیسم فاز II از طریق متیلاسیون (متیل ترانسفراز)، استیلاسیون N-acetyltransferase، سولفاتاسیون (سولفوترانسفراز) و گلوکورونیداسیون ( UDP-glucuronosyltransferase) رخ می دهد.

متابولیت های کونژوگه وزن مولکولی افزایش یافته و نسبت به بستر دارو کمتر فعال می شوند. بنابراین، این محصولات متابولیک از طریق کلیه دفع می شوند. افراد با ظرفیت استیلاسیون ناکافی به دلیل سطوح پایین متابولیسم، از پاسخ های طولانی مدت یا سمی به دوزهای طبیعی دارو رنج می برند.

گلوکورونیداسیون در متابولیسم کبدی

گلوکورونیداسیون، رایج ترین واکنش فاز II متابولیسم کبدی، تنها واکنشی است که در سیستم آنزیمی میکروزومی کبد رخ می دهد. گلوکورونیدها در صفرا ترشح می شوند و در ادرار دفع می شوند. بنابراین، کونژوگه باعث می شود که اکثر داروها حل شوند و به راحتی توسط کلیه ها دفع شوند. آمینواسید کونژوگه با گلوتامین یا گلیسین ترکیباتی تولید می کند که به آسانی از طریق ادرار دفع می شوند اما به طور گسترده در صفرا ترشح نمی شوند.

افزایش سن بر گلوکورونیداسیون تاثیر نمی گذارد. با این حال، در نوزادان، تبدیل به گلوکورونید آهسته است و به طور بالقوه منجر به عوارض جدی می شود (مانند کلرامفنیکل).

کونژوگه ممکن است از طریق استیلاسیون یا سولفوکونژوگه نیز رخ دهد. استرهای سولفات قطبی هستند و به راحتی از طریق ادرار دفع می شوند. افزایش سن بر این فرآیندها تاثیر نمی گذارد.

شباهت بین متابولیسم کبدی در فاز I و فاز دوم

• هر دو فاز I و II متابولیسم شامل آنابولیسم دارو و کاتابولیسم است.
• همچنین هر دو فاز مولکول های قطبی تولید می کنند.
• در سیستم های زنده رخ می دهند.

تفاوت بین متابولیسم کبدی در فاز اول و فاز دوم چیست

متابولیسم کبدی فاز I و فاز II دو مرحله از سه مرحله متابولیسم دارو هستند. متابولیسم فاز I یک داروی اصلی را به متابولیت های فعال قطبی تبدیل می کند در حالی که متابولیسم فاز II مادر را به متابولیت های غیرفعال قطبی تبدیل می کند. بنابراین، این تفاوت اصلی بین متابولیسم فاز I و فاز II است. علاوه بر این، متابولیسم فاز I از طریق برداشتن ماسک یا قرار دادن گروه‌های عملکردی قطبی اتفاق می‌افتد در حالی که متابولیسم فاز II از طریق کونژوگاسیون زیر گروه‌ها رخ می‌دهد. از این رو، این تفاوت دیگری بین متابولیسم فاز I و فاز II است.

علاوه بر این، تفاوت بیشتر بین متابولیسم کبدی فاز I و فاز II این است که واکنش های مربوط به متابولیسم فاز I عبارتند از اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز در حالی که واکنش های مربوط به متابولیسم فاز II عبارتند از متیلاسیون، گلوکورونیداسیون، استیلاسیون و سولفاته شدن.

خلاصه فاز اول در مقابل متابولیسم کبدی فاز دوم

متابولیسم کبدی دارو تجزیه آنابولیک و کاتابولیک داروها توسط موجودات زنده است. تفاوت اصلی بین متابولیسم فاز I و فاز II در این است که واکنش های فاز I یک داروی اصلی را از طریق پنهان کردن یا قرار دادن گروه های عملکردی قطبی به متابولیت های فعال قطبی تبدیل می کند.

در حالی که واکنش های فاز II یک داروی مادر را از طریق ترکیب زیر گروه ها به متابولیت های غیرفعال قطبی تبدیل می کند. گروه های عاملی SH، -OH و -NH2 روی دارو. علاوه بر این، داروهای متابولیزه شده توسط متابولیسم فاز I نیمه عمر بیشتری نسبت به متابولیسم فاز II دارند.

ناقل‌های داروی در متابولیسم کبدی

ناقل‌های داروی کبدی در سراسر سلول‌های پارانشیمی کبد وجود دارند و بر وضعیت کبدی، متابولیسم و ​​دفع دارو تاثیر می‌گذارند. دو نوع اصلی ناقل‌ها عبارتند از هجوم که مولکول‌ها را به کبد منتقل می‌کند و خروجی که واسطه دفع داروها در خون یا صفرا است. پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی می‌توانند به‌طور متفاوتی بر بیان و عملکرد ناقل‌کننده‌های داروی کبدی تاثیر بگذارند تا به طور بالقوه حساسیت بیمار را نسبت به عوارض جانبی دارو و آسیب کبدی ناشی از دارو تغییر دهند.

برای مثال، ناقلین ژنوتیپ‌های ناقل خاص، سطوح خونی استاتین‌ها را افزایش می‌دهند و زمانی که استاتین‌ها برای درمان هیپرکلسترولمی استفاده می‌شوند، مستعد ابتلا به میوپاتی ناشی از استاتین هستند.

نیمه عمر دارو در روند متابولیسم کبدی

در غلظت‌های درمانی بیشتر داروها، معمولا تنها بخش کوچکی از مکان‌های آنزیم متابولیزکننده اشغال می‌شود و با غلظت دارو، سرعت متابولیسم افزایش می‌یابد. در چنین مواردی که حذف مرتبه اول (یا سینتیک) نامیده می شود. سرعت متابولیسم دارو کسر ثابتی از دارو باقی مانده در بدن است (یعنی دارو نیمه عمر خاصی دارد).

به عنوان مثال، اگر ۵۰۰ میلی گرم در زمان صفر در بدن وجود داشته باشد. پس از متابولیسم، ۲۵۰ میلی گرم ممکن است در ۱ ساعت و ۱۲۵ میلی گرم در ۲ ساعت وجود داشته باشد (نیمه عمر ۱ ساعت را نشان می دهد). با این حال، زمانی که بیشتر مکان های آنزیمی اشغال می شود، متابولیسم با حداکثر سرعت خود اتفاق می افتد و متناسب با غلظت دارو تغییر نمی کند.

در عوض، مقدار ثابتی از دارو در واحد زمان متابولیزه می شود (سینتیک مرتبه صفر). در این مورد، اگر ۵۰۰ میلی گرم در زمان صفر در بدن وجود داشته باشد، پس از متابولیسم، ۴۵۰ میلی گرم ممکن است در ۱ ساعت و ۴۰۰ میلی گرم در ۲ ساعت وجود داشته باشد (بیشترین کلیرانس ۵۰ میلی گرم در ساعت و بدون نیمه عمر خاص) . با افزایش غلظت دارو، متابولیسم از سینتیک مرتبه اول به درجه صفر تغییر می کند.

راهکارهایی برای افزایش سلامت و متابولیسم کبدی

در همین حال، در اینجا چند دستورالعمل کلی برای حمایت از سلامت و متابولیسم کبدی وجود دارد.

غذاهای ضد التهابی بخورید

آنها غذاهای کامل، فرآوری نشده و سالم هستند. برخی از بهترین ها برای سلامت کبد عبارتند از:

• سبزی با برگ تیره
• سبزیجات چلیپایی
• غذاهای تلخ/ترش مانند سبزیجات پرورشی و کومبوچا
• چای سبز
• سرکه سیب
• میوه هایی با آنتی اکسیدان بالا مانند انواع توت ها

از شکر و غذاهای فرآوری شده خودداری کنید

هجوم قند از غذاهایی مانند غلات تصفیه شده، تنقلات شیرین و نوشیدنی های شیرین، کبد شما را مجبور می کند تا به سرعت گلوکز را تبدیل و ذخیره کند. هنگامی که سطح قند خون افزایش می یابد، هورمون انسولین کبد شما را تحریک می کند تا گلیکوژن ذخیره کند. این تغییرات سریع سطح قند خون بر کبد شما بیش از حد کار می کند.

نیترات‌های موجود در گوشت‌های فرآوری‌شده، روغن‌های هیدروژنه، روغن‌های گیاهی تصفیه‌شده و مواد مصنوعی و نگهدارنده‌ها دوری کنید. سایر غذاهایی که باید از آنها اجتناب کنید عبارتند از:

• الکل اضافی
• روغن های گیاهی تصفیه شده
• محصولات دامی پرورشی در کارخانه
• غلات تصفیه شده
• نوشیدنی های شیرین و تنقلات

بیشتر حرکت کنید

وقتی حرکت می کنید به گردش خون و مایع لنفاوی کمک می کنید. سپس کبد بهتر می تواند خون را فیلتر کند. وقتی همه چیز راکد می شود و شما از حرکت باز می ایستید، بیشتر مستعد ابتلا به بیماری هستید زیرا بدن شما نمی تواند به طور موثر خود را پاک کند. حتی چیزی به سادگی پیاده روی یا حرکات کششی سبک یا یوگا می تواند به حرکت لنف و خون کمک کند.

استرس را کاهش دهید

سطوح بالای استرس هورمون های شما را از تعادل خارج می کند و بر سیستم غدد درون ریز، تولید مثل، گوارش و سیستم ایمنی شما فشار وارد می کند. هر کاری که می توانید برای کاهش استرس روانی انجام دهید. چه یک تمرین مدیتیشن، یک کلاس، یا یک دوست صمیمی یا حیوان خانگی، زمانی را صرف تمرین مراقبت از خود و کاهش استرس کنید.

اگر می خواهید سلامت و متابولیسم کبدی خود را بهبود دهید، چربی کم کنید و انرژی بیشتری داشته باشید.