ضد قارچ های آزولی دسته ای از ضد قارچ های مرتبط با ساختار هستند که اغلب برای درمان قارچ های سیستمیک استفاده می شوند. ضد قارچ های آزول مکانیسم اثر مشترکی دارند که شامل مهار آنزیم های سیتوکروم P450 قارچی است. این آنزیم ها برای سنتز موفقیت آمیز ارگوسترول، یک جزء حیاتی از دیواره سلولی قارچ مورد نیاز هستند. این داروها به جز کتوکونازول که اولین عضو این دسته بود، عوارض جانبی قابل توجهی ندارند.
اگرچه اولین گزارش از فعالیت ضد قارچی یک ترکیب آزول، بنزیمیدازول، قبلاً در سال ۱۹۴۴ توسط Woolley شرح داده شد، اما تنها پس از معرفی کلرمیدازول موضعی در سال ۱۹۵۸ بود که محققان به فعالیت ضد قارچی ترکیبات آزول علاقه مند شدند و تولید این داروها گسترش یافت.
پیشرفت‌های عمده در تحقیقات در مورد کلاس آزول از عوامل ضد قارچی در طول دهه ۱۹۹۰، گزینه های گسترده ای را برای درمان بسیاری از عفونت‌های قارچی فرصت‌طلب و بومی فراهم کرده است. ثابت شده است که فلوکونازول و ایتراکونازول نسبت به آمفوتریسین B و کتوکونازول ایمن تر هستند. با وجود این پیشرفت ها، درمان عفونت های قارچی جدی همچنان دشوار است و مقاومت در برابر داروهای موجود در حال ظهور است. در ادامه مقاله در نشریه جهان شیمی توضیحات بیشتری در رابطه با این گروه دارویی ارائه می گردد لطفا همراه ما باشید.
آزول ها
شیوع عفونت های قارچی در بیماران بدحال یا با سیستم ایمنی سرکوب شده در جمعیت انسانی طی ۱-۲ دهه گذشته افزایش یافته است. پیشرفت‌های کمی در درمان ضد قارچی وجود داشت و تا همین اواخر، گزینه‌های کمی برای انتخاب درمان برای قارچ‌های سیستمیک وجود داشت. با این حال، در دهه گذشته، تحولات متعددی در این زمینه صورت گرفته است. عوامل ضد قارچی از نظر فعالیت، سمیت و پتانسیل تداخل دارویی به اندازه کافی متنوع هستند.
آزول ها ترکیبات مصنوعی و نیمه مصنوعی هستند. آنها طیف گسترده ای از فعالیت دارند. ضد قارچ های تریازول برای درمان مجموعه ای از پاتوژن های قارچی فعال هستند، در حالی که ایمیدازول ها تقریبا به طور انحصاری در درمان قارچ های سطحی و کاندیدیاز واژن استفاده می شوند.
با وجود پیشرفت ها، درمان عفونت های قارچی جدی همچنان دشوار است و مقاومت در برابر داروهای موجود در حال ظهور است. استفاده از آزول های موجود در حال حاضر در ترکیب با سایر عوامل ضد قارچی با مکانیسم‌های اثر متفاوت، احتمالا اثربخشی بیشتری را ارائه می دهد.
تاریخچه ضد قارچ های آزولی
تا دهه ۱۹۴۰، داروهای نسبتا کمی برای درمان عفونت های قارچی سیستمیک در دسترس بود. توسعه ضد قارچ های پلی ین نشان دهنده یک پیشرفت بزرگ در قارچ شناسی پزشکی است. اگرچه آمفوتریسین B به سرعت به درمان اصلی برای عفونت های جدی تبدیل شد، اما استفاده از آن با عوارض جانبی مربوط به انفوزیون و سمیت کلیوی محدود کننده دوز همراه بود.
جستجوی مداوم برای ضد قارچ های جدید و کمتر سمی، چندین دهه بعد به کشف آزول ها منجر شد. کتوکونازول، اولین ترکیب موجود برای درمان خوراکی عفونت‌های قارچی سیستمیک، در اوایل دهه ۱۹۸۰ منتشر شد. برای تقریبا یک دهه، کتوکونازول به عنوان داروی انتخابی در مایکوزهای بومی غیرتهدید کننده حیات در نظر گرفته می شد.
معرفی نسل اول تریازول ها نشان دهنده دومین پیشرفت بزرگ در درمان عفونت های قارچی است. فلوکونازول و ایتراکونازول هر دو طیف وسیع تری از فعالیت ضد قارچی را نسبت به ایمیدازول‌ها نشان دادند و در مقایسه با آمفوتریسین B و کتوکونازول، پروفایل ایمنی بهبود یافته ای داشتند.
با این حال، علیرغم استفاده گسترده، این عوامل در معرض تعدادی از محدودیت های بالینی مهم مرتبط با طیف فعالیت کمتر از حد مطلوب، ایجاد مقاومت، القای تداخلات خطرناک دارویی، مشخصات فارماکوکینتیک کمتر از حد مطلوب (کپسول های ایتراکونازول) و سمیت قرار گرفتند.
به منظور غلبه بر این محدودیت ها، چندین آنالوگ توسعه یافته است. این تریازول های به اصطلاح «نسل دوم» از جمله وریکونازول، پوزاکونازول و راووکونازول، قدرت بیشتری دارند و در برابر پاتوژن های مقاوم و نوظهور، به ویژه در برابر گونه های آسپرژیلوس، فعالیت بیشتری دارند.
مکانیسم اثر ضد قارچ های آزولی
ضد قارچ های آزول به ایمیدازول ها (مانند میکونازول و کتوکونازول) و تریازول ها (مانند ایتراکونازول، فلوکونازول، ووریکونازول) تقسیم می شوند. گروه دوم به جای دو اتم نیتروژن در حلقه آزول سه اتم دارد. همه آزول ها از طریق یک روش عمل مشترک عمل می کنند، آنها از سنتز ارگوسترول، جزء اصلی استرول غشاهای پلاسمایی قارچ، از طریق مهار آنزیم قارچی وابسته به سیتوکروم P450 لانوسترول ۱۴-α-دمیلاز جلوگیری می کنند.
در نتیجه کاهش ارگوسترول و تجمع همزمان پیش سازهای ۱۴-α متیله با عملکرد عمده ارگوسترول در غشاهای قارچی تداخل می کند و هم سیالیت غشاء و هم فعالیت چندین آنزیم متصل به غشا (مانند کیتین سنتاز) را تغییر می دهد که اثر خالص مهار رشد و تکثیر قارچ است. علاوه بر این برخی از اثرات ثانویه، مانند مهار تبدیل مورفوژنتیک مخمرها به شکل میسلیوم، کاهش چسبندگی قارچی و اثرات سمی مستقیم بر فسفولیپیدهای غشایی گزارش شده است.
متأسفانه، در نتیجه ماهیت غیرانتخابی هدف درمانی، مهار متقابل آنزیم های وابسته به P450 که در بیوسنتز پستانداران دخیل هستند، مسئول برخی سمیت‌ها بوده است. اگرچه با فلوکونازول، ایتراکونازول و وریکونازول به طور قابل توجهی کمتر از ترکیبات قدیمی تر این اثر را نشان می دهند. مشخصات سمیت بهبود یافته تریازول ها در مقایسه با ایمیدازول ها (به ویژه عوارض جانبی مربوط به غدد درون ریز) را می توان با تمایل بیشتر آنها به آنزیم های P450 قارچی نسبت به پستانداران در غلظت های درمانی توضیح داد.
عوامل ضد قارچی آزول از نظر بالینی مهم
عوامل ضد قارچ آزول در استفاده بالینی حاوی دو یا سه نیتروژن در حلقه آزول هستند و در نتیجه به ترتیب به عنوان ایمیدازول (مانند کتوکونازول و میکونازول، کلوتریمازول) یا تریازول (مانند ایتراکونازول و فلوکونازول) طبقه بندی می شوند. به استثنای کتوکونازول، استفاده از ایمیدازول ها به درمان قارچ های سطحی محدود می‌شود، در حالی که تریازول ها طیف وسیعی از کاربردها را در درمان عفونت های قارچی سطحی و سیستمیک دارند. مزیت دیگر تریازول ها تمایل بیشتر آنها به آنزیم های سیتوکروم P-450 قارچی به جای پستانداران است که به بهبود پروفایل ایمنی کمک می کند.
توسعه مقاومت ضد قارچ های آزولی
تا دهه ۱۹۹۰، مقاومت اکتسابی نسبت به ضد قارچ های آزول غیر معمول بود. با این حال، در سال‌های اخیر، به ویژه در نتیجه استفاده آزادانه از فلوکونازول در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی و بدحال، الگوهای واضح مقاومت ظاهر شده است. با این حال، فقدان یک تعریف ثابت از مقاومت در هنگام تجزیه و تحلیل دامنه مشکل ساز است. واضح است که تجویز مداوم یا متناوب هر عامل ضد قارچی ممکن است باعث رشد بیش از حد سویه ها یا گونه های ذاتا مقاوم یا کمتر حساس شود، همانطور که در بیماران سرطانی که پروفیلاکسی فلوکونازول دریافت می کنند، مستند شده است.
متأسفانه، مقاومت اغلب به عنوان «مقاوم بالینی» تعریف شده است، که به بیماری اشاره می‌کند که عفونتش با وجود درمان ضد قارچی پیشرفت کرده یا ادامه داشته است. مقاومت کلاسیک به شکست درمان در ارتباط با افزایش یا افزایش حداقل غلظت مهاری (MICs) برای سویه قارچی مشابه در حین دریافت درمان اشاره دارد.
علاوه بر این، ویژگی های کلیدی مانند پارامترهای فارماکودینامیک، عوامل بیماریزای قارچی، عوامل میزبان و تفاوت‌ها در روش های تست حساسیت، تحلیل ارتباط احتمالی بین MIC و نتیجه را بیشتر مختل می کند. بنابراین، کمیته ملی استانداردهای آزمایشگاهی بالینی اخیرا یک روش استاندارد و قابل تکرار برای آزمایش حساسیت در شرایط آزمایشگاهی مخمرها به آزول ها ایجاد کرده است.
بدیهی است که پدیده مقاومت به آزول می تواند در عفونت های عمیق کاندیدا و کاندیدمی نیز رخ دهد. با این حال، شواهد مقاومت در حال ظهور در این شرایط تا حد زیادی مبهم است. بر اساس تعدادی از مطالعات نظارتی بزرگ در کشورهای توسعه یافته، هیچ روند مشهودی به سمت افزایش مقاومت اکتسابی به فلوکونازول برای ایزوله های جریان خون C. albicans وجود ندارد. اگرچه افزایش شیوع عفونت‌های خونی C. krusei و C. glabrata در بیماران انکولوژی، دریافت کنندگان پیوند مغز استخوان و بیماران بستری در بخش های مراقبت های ویژه دیده شده است.
ایتراکونازول یک تریازول وسیع الطیف در مقایسه با کتوکونازول، ایتراکونازول است که سمیت کمتری دارد و طیف وسیعی از فعالیت را بر علیه گونه‌های کاندیدا، گونه های آسپرژیلوس، کریپتوکوکوس نئوفورمانس، کوکسیدیوئیدس ایمیتیس، هیستوپلاسما کپسولاتوم، بلاستومایسس درماتیتیدیس، پاراکوکسیدیویدس اسپروتیمیوسکتس و پاراکوکسیدیویدس برازیلینسیس ارائه می دهد.
از زمان معرفی، ایتراکونازول به تدریج جایگزین کتوکونازول به عنوان درمان انتخابی برای موارد غیرمننژی، غیرتهدید کننده حیات هیستوپلاسموز، بلاستومایکوز و پاراکوکسیدیوئیدومیکوز (آمفوتریسین B برای موارد شدید یا مننژی) شده است. ایتراکونازول همچنین دارای مزایای طیفی قابل توجهی نسبت به فلوکونازول با فعالیت بیشتر در آسپرژیلوزیس و اسپوروتریکوزیس است. با این حال، فلوکونازول مشخصات دارویی و سمیت مطلوب تری را نشان می دهد.
بر خلاف فلوکونازول، ایتراکونازول بسیار محلول در چربی است و هنگامی که برای اولین بار معرفی شد، ایتراکونازول فقط به شکل کپسولی فرموله شد. این فرمول به طور گسترده ای برای درمان اونیکومیکوزیس، عفونت های قارچی سطحی، عفونت های سیستمیک اندمیک، عفونت های سیستمیک آسپرژیلوس و تا حد بسیار کمتری عفونت های سیستمیک کاندیدا مورد استفاده قرار گرفت.
اگرچه در دهه گذشته در دسترس بودن هر دو فلوکونازول و ایتراکونازول نشان دهنده پیشرفت بزرگی در مدیریت عفونت های قارچی سیستمیک است، این داروهای ضد قارچی تری آزول دارای محدودیت های مهمی هستند.
چندین تداخل دارویی آزول ممکن است منجر به سمیت خطرناک و غیرقابل پیش بینی شود، به ویژه در بیمارانی که شیمی درمانی می شوند (مانند وینکریستین)، گیرندگان پیوند (مانند سیکلوسپورین A، تاکرولیموس) و بیماران مبتلا به ایدز (مانند ایندیناویر، ریتوناویر).
پتانسیل تداخلات دارویی با کتوکونازول بیشتر است اما تداخلات مشابهی با تریازول ها توصیف شده است. یک نوع تداخل آزول-دارو ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی آزول شود که در نتیجه کاهش جذب یا افزایش متابولیسم آزول است. نوع دوم از تداخل ممکن است منجر به افزایش سمیت داروی تجویز شده از طریق تداخل با سیستم های سیتوکروم P450 شود که در متابولیسم بسیاری از داروها نقش دارند.
طیف ضد قارچی آنها به ویژه زمانی که تنوع رو به رشد گونه های متخلف را در نظر می گیریم، کمتر از حد مطلوب باقی می ماند. فعالیت فلوکونازول به درماتوفیت ها، C. neoformans، C. albicans و قارچ های دو شکل محدود می شود. اگرچه ایتراکونازول طیف وسیع تری از فعالیت از جمله گونه های Aspergillus را نشان می دهد. برخی از گونه های مخمری که ذاتا به فلوکونازول مقاوم هستند، هیچ یک از این ترکیبات فعالیتی در برابر برخی از پاتوژن‌های نوظهور مانند Fusarium spp.، Scedosporium spp و زیگومیست ها ندارند.
با توجه به این کاستی ها، ویژگی های آزول ایده‌آل را می توان به راحتی استنباط کرد. عامل باید به صورت خوراکی و داخل وریدی در دسترس باشد، طیف وسیعی از فعالیت را نشان دهد، مخمر و همچنین قارچ های رشته ای کلاسیک و نوظهور را پوشش دهد و قارچ کش باشد. همچنین مشخصات فارماکوکینتیک خوب با حداقل تداخلات دارویی، در برابر مقاومت پایدار و مقرون به صرفه باشد. این که آیا مشتقات تری آزول نسل دوم که در حال حاضر در حال توسعه بالینی هستند یا اخیرا در بازار عرضه شده اند، این کاستی ها را برطرف می کنند یا کاهش می دهند، باید دید.
عوامل ضد قارچی آزول در حال توسعه
تعدادی از مشتقات جدید آزول و تری آزول امیدوارکننده در حال حاضر توسط چندین شرکت داروسازی در حال توسعه هستند. سه تا از این عوامل – وریکونازول، ER-30346 و D0870 – مشتقات فلوکونازول هستند و عامل دیگر، SCH 56592، آنالوگ هیدروکسیله ایتراکونازول است. به استثنای D0870، UR-9746 و UR-9751 که فعالیت کمی در برابر گونه های Aspergillus نشان می دهند، مشتقات جدید تری آزول دارای فعالیت ضد قارچی قوی و وسیع الطیف هستند. این عوامل برای درمان طیف گسترده ای از عفونت های سطحی و سیستمیک به دلیل عوامل بیماری زا قارچی فرصت طلب و بومی نویدبخش هستند.
نقش آتی ضد قارچ های آزولی در درمان عفونت های قارچی
تحولات عمده در کلاس آزول از عوامل ضد قارچی در طول دهه ۱۹۹۰ گزینه های گسترده ای را برای درمان بسیاری از عفونت های قارچی فرصت طلب و بومی فراهم کرده است. برای بیش از ۲۰ سال، آمفوتریسین B پایه اصلی درمان مایکوزهای سیستمیک جدی بود. اولین آزول خوراکی، کتوکونازول، در سال ۱۹۸۱ در ایالات متحده معرفی شد و جایگزینی برای آمفوتریسین B برای عفونت‌های غیرمننژال و غیرتهدید کننده حیات و برای درمان سرپایی هیستوپلاسموز و بلاستومایکوز ارائه کرد. با معرفی. ایتراکونازول در سال ۱۹۹۲، پزشکان جایگزین های امن تر و قابل تحمل تری برای آمفوتریسین B و کتوکونازول داشتند.
فلوکونازول به طور گسترده ای برای پیشگیری و درمان عفونت های کاندیدیایی و کریپتوکوکی استفاده می شود که با افزایش جمعیت بیماران دچار نقص ایمنی و به عنوان درمان خوراکی تک دوز برای کاندیدیازیس ولوواژینال شیوع بیشتری پیدا می کند.
اگرچه به دلیل جذب متغیر، نسبت به فلوکونازول در بیماران مبتلا به ایدز و دریافت کنندگان پیوند مغز استخوان کمتر استفاده می شود، اما ایتراکونازول به داروی انتخابی برای درمان هیستوپلاسموز و بلاستومیکوز تبدیل شده است. همچنین برای درمان اولیه موارد کمتر شدید آسپرژیلوزیس و برای درمان اونیکومیکوزیس ناشی از کاندیدا و درماتوفیت استفاده می شود.
کاربردهای گسترده ای برای آزول های موجود در حال حاضر پیشنهاد شده است. فلوکونازول با دوز بالا (۸۰۰ تا ۱۰۰۰ میلی گرم در روز) ممکن است به عنوان درمان نجات بخش برای بیماران مبتلا به مننژیت کریپتوکوکی که به آمفوتریسین B پاسخ نمی دهند و به عنوان درمان اولیه مفید باشد. فرمولاسیون ایتراکونازول داخل وریدی با سیکلودکسترین که در حال توسعه است نیز ممکن است نقش این تری آزول را در درمان عفونت های سیستمیک کاندیدا گسترش دهد.
با وجود این پیشرفت ها، بسیاری از عفونت های قارچی به درمان پاسخ نمی دهند. یک رویکرد برای این مشکل استفاده از ترکیبات ضد قارچی با مکانیسم‌های اثر متفاوت است. کارآزمایی های بالینی ترکیب فلوکونازول و آمفوتریسین B برای درمان مننژیت کریپتوکوکی و کاندیدمی شدید در حال انجام است.
سخن پایانی
با افزایش بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، بروز عفونت با مایکوزهای مهاجم همچنان افزایش می یابد. درمان عفونت‌های قارچی در سال های اخیر یک دوره انفجاری توسعه را پشت سر گذاشته است. ترکیبات گروه آزول درمان عالی را در درمان بیشتر قارچ‌های بالینی مهم ارائه کرده اند. پزشکان باید تفاوت در سمیت و پتانسیل تداخلات دارو و دارو را برای استفاده بهینه از این عوامل تشخیص دهند. پیشرفت های بیشتر در شیمی درمانی ضد قارچی برای بهبود مدیریت قارچ های مهاجم در آینده ضروری خواهد بود.
